遲到的證據：PLANET研究最終發表
      他汀類降脂藥物是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋtherosclerotic cardiovascular disease， ASCVD）防治的基石。充分證據顯示，高強度他汀可顯著降低膽固醇、改善或逆轉動脈粥樣硬化進展。在臨床上，ASCVD及其高危人群常伴發慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD），同時老年人也普遍存在腎功能損傷。因而，在存在腎臟損害風險的患者中，他汀類藥物，尤其是高強度他汀的腎臟安全性倍受關注。近期，《柳葉刀糖尿病內分泌》雜志
      [Lancet Diabetes Endocrinol 2015,3(3):181-190]發表了PLANETⅠ研究結果，評價了在合并進展性腎病的糖尿病患者中阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對腎臟的影響。該文章同時還對PLANET Ⅰ（糖尿病患者）和PLANET Ⅱ（非糖尿病患者）研究進行了合并分析，凱克醫學院腎病和高血壓中心的維托·坎佩斯（Vito M Campese）發表了述評 [Lancet Diabetes Endocrinol 2015,3(3):161-162]。本文對PLANET研究的結果及意義進行解析，旨在探索臨床ASCVD合并腎臟風險的患者高強度他汀的合理應用策略。
ASCVD患者中三成合并CKD，他汀的腎臟安全性不容忽視
      全球流行病學資料顯示，CKD患病率不斷升高，美國人CKD的發生率為13％；隨著年齡的增長，CKD發病率相應升高。分析顯示，有心血管病史患者的CKD風險是普通人群的2.51倍，急性冠脈綜合征、穩定性冠心病、缺血性卒中、糖尿病患者合并CKD的患者比例分別達34.7％、32.2％、34.9％和30.9％。CKD與心血管發病率和死亡率升高相關，導致患者更差的預后。實驗室和臨床證據也提示，血脂異常會導致CKD進展為終末期腎病的發生率升高。鑒于CKD、糖尿病及心血管疾病的密切關系，美國國家腎臟基金會（National Kidney Foundation，NKF）腎臟病預后質量倡議（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）更新了其糖尿病和CKD指南，推薦積極進行他汀治療，以降低主要動脈粥樣硬化事件發生風險[Am J Kidney Dis2012,60(5):850-86]。
      然而，在他汀的臨床應用中，醫生和患者對其安全性一直存有顧慮。美國國家脂質學會（National Lipid Association，NLA）他汀類藥物安全性工作組于2014年在更新報告中對他汀安全性進行了特別闡述，指出臨床醫生應注意他汀類藥物對CKD患者腎臟的安全性。KDOQI指南2007版也指出，糖尿病和晚期CKD患者的他汀劑量可能需要調整[Am J Kidney Dis 2007,49(suppl 2):S1-S180]。不過，阿托伐他汀在腎臟患者中的血藥濃度和降低密度脂蛋白膽固醇 （LDL-C）作用無影響，因而在腎功能不全患者中無需調整阿托伐他汀的劑量。
PLANET研究提示：兩種高強度他汀對腎臟的影響存在異質性
      在高危人群中，包括腎病患者，他汀類藥物降低LDL-C的同時，顯著降低心血管發病率和死亡率。然而，有關他汀對腎臟作用的研究數據有限，既往結果也并不一致。TNT、CARDS等研究中，阿托伐他汀治療可以升高CKD患者的估計腎小球濾過率
      （Estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR），延緩腎病進展（Clin J Am Soc Nephrol 2007,2: 1131；Am J Kidney Dis 2003,41: 565-70；Am J Kidney Dis 2009,54: 810）。不過，一項有關臨床試驗的綜述則提示，使用瑞舒伐他汀與劑量依賴性升高蛋白尿和微量血尿有關，而這一作用在其他他汀中并不明顯（Am J Cardiovasc Drugs 2004,4: 117）。
      基于他汀類藥物在臨床研究中對腎功能影響的不同作用，荷蘭的迪克·德齊烏（Dick de Zeeuw）等設計和實施了PLANET研究，評價阿托伐他汀和瑞舒伐他汀這兩種不同的他汀對糖尿病合并蛋白尿（PLANETⅠ）或非糖尿病合并蛋白尿（PLANETⅡ）患者的腎功能的影響。該研究于2006年啟動，2010年6月27日，德·齊烏（de Zeeuw）在德國慕尼黑的歐洲腎臟組織及歐洲透析和移植組織會議上首次報告了該研究的設計和初步結果，直至今年2月，研究組發表了該研究的最終結果。
      PLANETⅠ研究和PLANETⅡ研究的受試人群分別為合并中度蛋白尿及高膽固醇血癥的糖尿病患者或非糖尿病患者。研究均在8周導入期后，將患者隨機分為3組，分別給予瑞舒伐他汀40 mg、10 mg和阿托伐他汀80 mg治療52周。主要終點為52周或末次治療時尿蛋白/肌酐比（Urine Protein Creatinine Ratio，UPCR）與基線相比的變化，次要終點26周和52周的UPCR、尿白蛋白/肌酐比（Urine Albumin Creatinine Ratio，UACR）、血脂參數和eGFR與基線相比的變化。（注:尿蛋白與肌酐比值是監測尿蛋白排出情況的一種新方法，能夠可靠反映24小時尿蛋白量，是臨床上理想的定性、定量診斷蛋白尿指標和隨訪指標。） 圖PLANETⅠ研究主要及次要終點結果
表 PLANETⅠ和PLANETⅡ研究主要和次要轉歸及兩項研究合并事后分析結果       主要終點為基線到52周UPCR變化（末次觀測值結轉法，LOCF）；次要終點為基線到52周eGFR[ml/（min·1.73m2）]變化（LOCF）。
      結果表明（圖，表），52周時，阿托伐他汀80 mg治療組的UPCR較基線顯著降低（P=0.033），而瑞舒伐他汀10 mg（1.02，0.88~1.18，P=0.83）及40 mg（0.96，0.83~1.11，P=0.53）治療組與基線相比則無顯著變化。同時，阿托伐他汀組的平均eGFR與基線值大致相似，而瑞舒伐他汀10 mg和40 mg組患者的eGFR較基線值顯著降低。研究團隊匯總PLANETⅠ和PLANETⅡ的數據進行組間比較顯示，阿托伐他汀80 mg治療組患者的UPCR52周與基線比值顯著低于瑞舒伐他汀10 mg（-15.6％，P=0.043）和40 mg組（-18.2％，P=0.013）；對于eGFR的變化，阿托伐他汀80 mg治療組患者與瑞舒伐他汀40 mg治療組患者也有顯著差異（P=0.015）。此外，在該研究中，瑞舒伐他汀40 mg組患者的急性腎損傷和血肌酐濃度倍增的比例較瑞舒伐他汀10 mg治療組和阿托伐他汀80 mg治療組更為常見。
      盡管PLANET研究存在一些局限性，如主要終點的分析存在混雜因素、研究采用的是替代標志物而不是臨床硬終點、未進行多重比較的校正等，該研究仍再次驗證了不同他汀對CKD人群有不同影響的觀點。阿托伐他汀組UPCR較基線的降低和eGFR的維持均提示了其對腎功能的保護作用。Vito M Campese在評論時也指出，大劑量瑞舒伐他汀的腎臟影響應被多加考慮。
小結
      PLANET研究對當前指南推薦的兩種高強度他汀——阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對腎臟的影響進行了評價，證實了阿托伐他汀有更好的腎臟保護作用。這一結果也將有助于臨床實踐中對伴有腎臟損害風險的ASCVD人群的防治策略的制定。在ASCVD患者優化他汀治療中，若充分考慮患者的腎病風險，阿托伐他汀是良好的選擇。